Mainz, Germany
April 14, 2016
Up to five percent of all people who eat wheat products suffer from wheat sensitivities. These are immunological responses to wheat and related cereals such as spelt, rye, and barley, and include celiac disease, wheat allergy, and non-celiac-non allergy wheat sensitivity (NCWS). This can cause physical symptoms as diverse as diarrhea, fatigue, psychological disorders, and worsening of chronic inflammatory diseases. Certain proteins in wheat are the cause. Now doctors and biomedical and agricultural researchers at Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) and the University of Hohenheim have joined forces to study these disorders, especially NCWS. Their findings may contribute to the breeding of new types of wheat that lack these disease causing properties while maintaining the characteristics appreciated in wheat products.
The disorder termed NCWS has long posed a riddle to physicians and science. It apparently affects a large number of people when they eat wheat-based foods. The cause is an innate immune response that is triggered by wheat proteins called alpha-amylase-trypsin inhibitors (ATIs). "It is important to differentiate between NCWS, celiac disease, and wheat allergy," emphasized project coordinator Professor Detlef Schuppan, gastroenterologist, biochemist, and immunologist, head of the Institute of Translational Immunology at the University Medical Center of Johannes Gutenberg University Mainz. "Celiac disease is well defined and relatively easily diagnosed. Gluten proteins elicit an aggressive immune response in the gut, and a gluten free diet is the therapy of choice. Wheat allergy is often more difficult to diagnose, but usually recognized by an immediate reaction to wheat consumption. Here gluten and non-gluten proteins are the trigger."
"The main problem with NCWS was that the trigger as well as the clinical manifestations remained in the dark, until recently in my lab at Harvard Medical School in Boston we were able to identify the ATIs in wheat as mild inflammatory immune activators in the intestine," Schuppan explained. "Since then, it is has become highly likely that this family of proteins is the cause of symptoms of NCWS," confirmed PD Dr. Friedrich Longin, scientific head of the Wheat Unit at the University of Hohenheim and co-initiator of the joint research project on "Wheat intolerance: influence of wheat varieties and growing conditions on innate immune reactions," funded by the German Research Foundation (DFG). ATIs are proteins that are naturally present in wheat. Just how many proteins of the ATI family and to what extent their content and composition are determined by the wheat variety and environmental growing conditions are not known, although researchers have first data that these factors can vary widely with wheat variety.
Five to ten percent of Germans may suffer from wheat intolerance
"In some people, a certain level of nutritional ATIs from gluten containing grains, especially wheat, appears to trigger or exacerbate inflammatory reactions in the body. These individuals then experience intestinal as well as prominent extraintestinal problems, including joint and muscle pain, skin eczema, depression, and generalized worsening of pre-existent chronic diseases, including autoimmune diseases," added Professor Detlef Schuppan. Ingested in high quantities, the wheat ATIs activate that part of the immune system which detects mainly bacterial and viral pathogens. As a result, the innate immune system releases inflammatory proteins and activates specific T lymphocytes which directly cause the symptoms described above in those who suffer from the condition.
Longin points out that it will be extremely important to determine actual levels of ATIs as likely triggers of NCWS in individual wheat varieties. "While about one percent of the population of Germany has celiac disease or wheat allergy, it is probable that at least five percent have NCWS." To date, a genetic and proteomic analysis of ATI content in wheat has only been undertaken in the USA and there only in one of the cultivated wheat types. "As environmental effects such as wheat variety and conditions of cultivation are the main factors that determine the levels of these proteins, we need to perform our own standardized investigation of wheat grown in Germany," emphasized Dr. Stefan Tenzer of the Core Facility for Mass Spectrometry at the Institute of Immunology at the Mainz University Medical Center.
Analysis of 160 wheat and spelt varieties at three locations
And this is the starting point of the DFG-funded joint project involving the universities of Mainz and Hohenheim. The researchers planted 150 varieties of wheat at three different locations in Hohenheim. The varieties ranged from modern elite types, such as those currently used by farmers, to important older wheat varieties grown from the 1960s to the 1990s. Also being included in the experiment are ten different varieties of spelt. The wheat varieties have already been harvested, threshed, and cleaned, and are now being examined in the lab. The Mainz University Medical Center has developed the techniques used for analysis that include the determination of the biological activity and the mass spectrometric identification of the ATI proteins, and is also using methods to assess their in vivo potential for causing the symptoms in disease models and even in clinical trials.
The researchers have three main aims. Firstly, they want to find out how the content of ATIs has naturally evolved in the various wheat varieties. For this purpose, they are looking at whether there are differences in ATI content in older and newer varieties, the extent to which this is genetically determined in each variety, and whether environmental influences play a role. They also hope to establish exactly how many proteins belong to the family of ATIs in the wheat varieties examined and which of these proteins mainly cause the immune response. The harvested samples are thus being analyzed for ATI content by genetic and proteome methods, while human cell lines are being used to evaluate their immune system-activating effects in the laboratory. Lastly, the scientists hope to be able to establish how far ATI content affects baking properties and palatability, evaluating the wheat variants on the basis of standard quality criteria. Finally, and outside of the current proposal, "we plan several proof-of-concept clinical studies with patients that suffer from defined chronic diseases to assess how far a significant reduction of ATIs in the diet, for example by approximately 90 percent, may improve their condition", said Schuppan.
The goal over the medium term is to use the findings to breed new varieties of wheat that sensitive population groups will better tolerate. "We thus need to get the balance correct and create wheat varieties with a low ATI content that still have good baking properties and palatability," concluded Longin.
The German Research Foundation is funding the Germany-wide unique project on "Wheat intolerance: influence of wheat varieties and growing conditions on innate immune reactions" with EUR 680,000. Of this, EUR 470,000 has been allocated to the Mainz University Medical Center, while the University of Hohenheim will receive EUR 210,000. The financing was granted in response to a joint proposal submitted by Professor Detlef Schuppan, project coordinator and head of the Institute of Translational Immunology at the Mainz University Medical Center, PD Dr. Friedrich Longin, scientific head of the Wheat Unit at the University of Hohenheim, and PD Dr. Stefan Tenzer, head of the Core Facility for Mass Spectrometry at the Institute of Immunology at the Mainz University Medical Center.
Forscher suchen Ursachen und Grundlage für Weizenunverträglichkeit - DFG-gefördertes Kooperationsprojekt der Universitäten Mainz und Hohenheim sucht nach verträglicheren Weizensorten
Bis zu fünf Prozent aller Weizenkonsumenten leiden an einer Unverträglichkeit von Weizen, die körperliche Beschwerden wie Durchfall und psychische Krankheiten wie etwa Depressionen verursachen kann. Als möglicher Auslöser gelten bestimmte Proteine im Weizen. Jetzt haben sich Mediziner, Analytiker und Agrarwissenschaftler der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und der Universität Hohenheim zusammengetan, um das Phänomen zu erforschen. Ihre Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Weizensorten zu züchten, die gut verträglich sind und außerdem gute Backeigenschaften besitzen.
Es ist eine geheimnisvolle Krankheit, die die Wissenschaft lange Zeit vor ein Rätsel stellte. Die genaue Bezeichnung lautet Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NCWS) und beschreibt eine bislang kaum bekannte Weizenunverträglichkeit. Ursache ist eine angeborene Immunabwehr, die durch Weizenproteine ausgelöst wird. "Die NCWS ist nicht zu verwechseln mit einer Zöliakie – einer Glutenunverträglichkeit – oder einer Weizenallergie", erklärt Projektkoordinator Univ.-Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, Gastroenterologe, Biochemiker und Leiter des Instituts für Translationale Immunologie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. "Insbesondere die Zöliakie ist meist eindeutig nachweisbar."
"Das Problem der NCWS war lange, dass man nicht wusste, wodurch sie ausgelöst wird, bis wir in meinem Labor an der Harvard Medical School die α-Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs) als Aktivatoren der angeborenen Immunität im Darm identifiziert haben", so der Experte. "Seit Kurzem steht damit diese Familie von Proteinen unter Verdacht, diese Art der Unverträglichkeit auszulösen", bestätigt PD Dr. Friedrich Longin, wissenschaftlicher Leiter des Arbeitsgebiets Weizen an der Universität Hohenheim und Mitinitiator des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Kooperationsprojekts "Weizensensitivität: Einfluss von Weizensorten und Anbaubedingungen auf die angeborene Immunität". Die ATIs sind natürliche Proteine, die im Weizen vorkommen. Wie viele Proteine genau zu dieser Familie gehören und wie sehr der Gehalt und die Zusammensetzung von der Sorte und den Umweltbedingungen im Anbau abhängt, ist aber noch unzureichend bekannt und nach bisherigen Erkenntnissen unter anderem von der jeweiligen Sorte abhängig.
Fünf bis zehn Prozent der Deutschen leiden an einer Weizenunverträglichkeit
"Bei einer Gruppe von Menschen scheinen die ATIs aus glutenhaltigen Getreiden wie Weizen ab einer bestimmten Menge entzündliche Reaktionen im Körper zu aktivieren bzw. zu verstärken. Das kann bei den Betroffenen Bauchschmerzen, insbesondere aber auch Benommenheit, Müdigkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen, Hautveränderungen, depressive Stimmung und insgesamt eine Verschlechterung einer chronischen Erkrankung verursachen", erklärt Univ.-Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan. In hoher Menge aufgenommen, aktivieren die Weizen-ATIs den Teil des Immunsystems, der sonst für das Erkennen von Krankheitserregern verantwortlich ist. Dieser setzt daraufhin unter anderem entzündliche Proteine frei und verursacht die Beschwerden bei den Betroffenen.
Die Bestimmung des ATI-Gehalts in den Weizensorten, also die wahrscheinliche Ursache der NCWS, sei daher von besonderer Bedeutung, so das Fazit von PD Dr. Friedrich Longin. "Während gerade einmal jeweils ein Prozent der deutschen Bevölkerung an der Zöliakie oder einer Weizenallergie leiden, sind wahrscheinlich mindestens fünf Prozent von der NCWS betroffen." Eine Untersuchung zum ATI-Gehalt gibt es bisher nur aus den USA und nur an einer dort heimischen Weizensorte. "Da das Vorkommen dieser Proteine aber besonders von der einzelnen Sorte und den Anbaubedingungen, also auch den Umwelteinflüssen, abhängt, brauchen wir eigene und standardisierte Untersuchungen für die Weizenzüchtung in Deutschland", erklärt Dr. Stefan Tenzer, Leiter der Core Facility für Massenspektrometrie am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz.
Analyse von 160 Weizen- und Dinkelsorten an drei Standorten
Hier setzt das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Kooperationsprojekt der Universitäten Hohenheim und Mainz an. An drei verschiedenen Standorten in Hohenheim haben die Forscher 150 Weizensorten angebaut. Die Bandbreite reicht von modernen Elitesorten, wie sie aktuell von Bauern verwendet werden, bis zu wichtigen alten Weizensorten, die von den 1960er-Jahren bis in die 1990er-Jahre angebaut wurden. Ebenfalls im Versuch sind zehn verschiedene Dinkelsorten. Inzwischen sind die Weizensorten geerntet, gedroschen und gereinigt und werden nun im Labor untersucht. Die Universitätsmedizin Mainz hat die Analytik, inklusive der Bestimmung der biologischen Aktivität und der massenspektrometrischen Bestimmung der ATI-Proteine, aber auch die Bestimmung der krankheitsauslösenden Aktivität der ATIs in vivo bis hin zu klinischen Studien etabliert. Dabei verfolgen die Forscher drei Erkenntnisziele: Zum einen wollen die Wissenschaftler herausfinden, wie der natürliche ATI-Gehalt in den verschiedenen Weizensorten zustande kommt. Dazu gehört, ob es Unterschiede in den ATIs alter und neuer Sorten gibt, inwieweit diese genetisch von den einzelnen Sorten abhängen und inwieweit sie durch Umwelteinflüsse beeinflusst werden. Außerdem soll erforscht werden, wie viele Proteine überhaupt zur Familie der ATIs in den untersuchten Weizensorten gehören und welche dieser Proteine primär die Immunantworten auslösen. Dazu werden die Ernteproben auf den ATI-Gehalt analysiert und ihre immunstimulatorische Wirkung unter anderem anhand von menschlichen Zellsystemen im Labor geprüft. Letztlich wollen die Wissenschaftler erkunden, ob der ATI-Gehalt mit den Backeigenschaften zusammenhängt und wie der ATI-Gehalt in den Getreiden vererbt wird. Dazu wird der Weizen nach klassischen Qualitätskriterien bewertet.
Mittelfristig sollen die Erkenntnisse helfen, neue Weizensorten zu züchten, die auch für empfindliche Bevölkerungsgruppen gut verträglich sind. "Dabei muss uns der Spagat gelingen, Weizensorten zu züchten, die einen geringen ATI-Gehalt und trotzdem gute Backfähigkeit besitzen", so Longin.
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert das deutschlandweit einzigartige DFG-Einzelprojekt "Weizensensitivität: Einfluss von Weizensorten und Anbaubedingungen auf die angeborene Immunität" mit 680.000 Euro. Davon gehen 470.000 Euro an die Universitätsmedizin Mainz, die Universität Hohenheim erhält 210.000 Euro. Die Förderung basiert auf einem gemeinsamen Antrag von Univ.-Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, Projektkoordinator und Leiter des Instituts für Translationale Immunologie der Universitätsmedizin Mainz, Agrarwissenschaftler PD Dr. Friedrich Longin von der Universität Hohenheim und Dr. Stefan Tenzer, Leiter der Core Facility für Massenspektrometrie am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz.